临床试验主要伦理问题的审查指南

涉及人的生物医学研究，包括对可辨认身份的人体组织或数据的研究中，伦理学上具合理性的基本特征有：该研究采用的方法所获取的资料是用其他方法无法获取的；研究设计科学合理，所用研究方法应合乎研究的目的并适用于研究阶段与研究领域；研究风险相对于预期受益是合理的；在研究的实施中尊重、保护和公平地对待受试者，并且符合研究实施所在社会的道德规范；所有研究人员在教育和经验方面都有资格承担并胜任该项研究。

临床研究的主要伦理问题包括：研究的科学设计与实施，研究的风险与受益，受试者的招募，知情同意书告知的信息，知情同意的过程，受试者的医疗和保护，隐私和保密，涉及弱势群体的研究，涉及妇女、孕妇的研究，国外机构发起的研究。

第一章 研究的科学设计与实施

一、原则

Ø  涉及人类受试者的医学研究必须遵循普通接受的科学原则，必须建立在对科学文献和其他相关信息的全面了解的基础上，必须以充分的实验室研究和恰当的动物实验为基础。必须尊重研究中使用的动物的福利。

Ø  只有受过恰当的科学训练并合格的人员才可以进行涉及人类受试者的医学研究。

Ø  在招募第一个受试者之前，每一项临床试验必须在公开可及的数据库中注册。

Ø  阴性结果、不能给出明确结论的结果和阳性结果均应发表或使其能公开可得。

二、审查要点

1.研究依据

Ø  研究的目标病症、效应指标、给药剂量、疗程等的设计：符合公众的科学原理，并基于对科学文献、其他相关资料的充分了解，基于充分的实验室工作，必要时，包括动物实验。

Ø  研究具有科学价值和社会价值。将受试者暴露于风险而没有可能受益的不科学的研究是不道德的。

2.研究设计

2.1 所用研究方法合乎研究的目的并适用所研究的阶段与领域。

2.1.1明确的研究问题。

2.2.2研究阶段：探索性研究，确证性研究。Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期

2.2.3临床研究的两大领域：

Ø  实验性研究：随机对照研究，非随机对照研究。

Ø  观察性研究：有对照的分析性研究（队列研究、病例对照研究、横断面调查），无对照的描述性研究。

2.2.4样本量、随机、对照、盲法的设计

Ø  样本量：样本量的计算及其依据：用最少的受试者人数获得可靠结论的可能性。

Ø  随机化分配：随机化是临床试验分配受试者到各组别的首先方法，除非有另一种方法在科学或伦理上是合理的，如历史对照或文献对照。随机化治疗分配，除了它通常的科学性优势外还具有使所有参加试验的受试者可预见的利益和风险均等的优点。但随机化分配可能使受试者被剥夺已知的有效疗法而受到损害，特别是随机化对照研究中的试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或致残的后果，此时，应通过风险最小化设计，制定相应的对策。

Ø  阳性对照的标准：①当前被证明的最佳干预措施。②经过随机盲法的临床研究，证明显著优于安慰剂的干预措施。（参见第一章“三、临床研究中对照的选择” ）。

2.2.5受试人群的选择：代表目标人群，控制了混杂因素，排除高危人群。

2.2.6研究干预方案的设计。

2.2.7主要疗效指标和安全性指标的设计：可测量性、敏感性、临床相关性：替代指标与终点指标。

2.2风险最小化设计

2.2.1预期风险：避免或最小化风险的措施，如纳入标准和排除标准对风险人群的限定，提前中止研究的标准，预期严重不良反应的处理方案与程序，紧急破盲的规定，对症处理的规定，叠加研究设计（研究性治疗的作用机理与标准治疗不同）等。

3.研究实施

3.1 研究条件与研究人员

3.1.1医疗机构的设备和研究条件是否符合临床研究方案实施的要求。

3.1.2主要研究者的资格、经验、是否有充分的时间参与临床研究。

Ø  主要研究者和课题负责人，不得同时进行不同申办者相同品种的药品临床研究，并不得同时进行过多品种的临床研究（同时主持的药物和医疗器械临床试验项目和科研课题一般不超过3项）。

Ø  主要研究者/课题负责人每3年应接受一次临床研究管理规范进展的培训。

3.1.3研究团队的人员配备满足临床研究实验的需要，研究岗位与其资格相符。

3.1.4研究人员均通过GCP培训，受试者保护的培训、利益冲突政策的培训，以及临床研究方案与实验操作的培训。

3.2 研究的公开

3.2.1临床研究注册

Ø  以人为对象的前瞻性、干预性临床研究，在招募首例受试者之前完成临床研究注册。

Ø  方案关于临床研究注册责任者的规定。

3.2.2研究结果的发表方式

Ø  多中心临床研究应在合同中规定谁拥有发表研究结果的权力，并规定报告研究结果的文摘要与主要研究者一起准备、并服从主要研究者的意见。

Ø  在阳性结果的情况下，通过公开发表或向药品注册当局报告途径，以保证可以得到这类结果。

Ø  可能被认为不适合发表研究发现的情况，如流行病学、社会学或遗传学研究的发现可能损害对社会、或人群、或以种族或民族定义的群体的利益。

三、临床研究中对照的选择

1. 临床对照研究概论

为了获得可靠的结果，研究者必须将受试者分配到研究组和对照组，比较研究干预与对照干预的效应。一般而言，诊断、治疗或预防性干预试验中对照组的受试者，应得到公认有效的干预，当研究目标是评价研究性干预措施的有效性和安全性时，使用安慰剂对照通常比阳性对照更能产生科学可靠的结果。在很多情况下，除非是安慰剂对照，否则难以区分是有效干预、还是无效干预（研究的分析灵敏度问题）。然而，如果使用安慰剂剥夺了对照组的受试者接受公认有效干预的权力，因而使他们暴露于严重的损害，特别是如果损害是不可避的、使用安慰剂显然是不道德的。

2. 安慰剂或不予治疗对照的标准

Ø  在当前不存在被证明有效的干预措施的情况下。

Ø  当不采用公认有效的干预，至多使受试者感到暂时的不适、或延迟症状的缓解时。

Ø  当采用一个公认有效的干预作为对照将会产生科学上不可靠的结果，出于令人信服的以及科学合理的方法学上的理由，使用安慰剂是确定一种干预措施的有效性或安全性所必须的，而且使用安慰剂或不予治疗不会使患者遭受任何严重的风险或不可逆的伤害。

3. 缺乏当前有效的替代干预时的安慰剂对照

3.1当处于赫尔辛基宣言所述“缺乏已被证明的预防、诊断或治疗方法”的情况，临床试验的对照组使用安慰剂在伦理上是可接受的，通常在这种情况下，安慰剂比不干预更科学。

3.2 某种情况下，如果一种替代的设计方法既科学，又在伦理上是可接受的，可能是更可取的研究设计，例如：

Ø  外科手术的临床试验：对于许多外科手术干预，设计一个合适的安慰剂是不可能的，或在伦理上是不被接受的。

Ø  某些疫苗试验：研究者可为对照组选择一个和研究疫苗无关的疫苗。

4. 仅伴随较小风险的安慰剂对照

研究干预针对的病情相对较轻，不采用公认有效干预措施的风险确实很小而且很短暂，安慰剂对照设计在伦理上是可接受的，从科学依据上更可取。例如：

Ø  安慰剂或阳性治疗仅在生理测量上产生一个小的差别，如血压轻微增高、或血清胆固醇轻度增加。

Ø  延迟治疗、或不治疗仅导致暂时的不适（例如，普通头痛），并没有不良严重后果。

5. 当阳性对照不能产生可靠结果时的安慰剂对照

5.1当阳性对照不能产生可靠结果时使用安慰剂对照，必须同时满足一下两个条件，在伦理上才是可被接受的：

Ø  文献经验证明公认有效的干预措施不足以为研究干预措施提供科学可靠的对比（例如，没有经过随机、对照的临床试验证明显著优于安慰剂的上市药物）。

Ø  采用安慰剂对照不会增加受试者严重损害、特别是不可逆损害的风险。

5.2假如干预所针对的情况非常严重（如癌症或HIV/AIDS）,不能剥夺对照组中受试者使用公认有效的干预措施。

5.3当缩短安慰剂的使用时间，以及研究设计允许在无法忍受的症状发生时改用阳性治疗，增加了这种安慰剂对照研究在伦理学上的可接受性。

5.4伦理委员会应确信受试者的安全与权力得到充分的保护，可能的受试对象被充分告知了可替代的治疗方法，以及研究的目的和设计是科学合理的。

6. 等效性试验，作为安慰剂对照实验的替代

6.1安慰剂对照设计的替代研究方法可以是“等效性试验”，将研究干预措施与公认有效的干预措施对比而产生科学可靠的数据。

6.2等效性试验设计不是为了判断研究干预是否优于公认有效的干预：其目的是判断研究干预措施的有效性和安全性与公认有效的干预措施是否相等或几乎相等。

6.3然而，与公认有效的干预措施相比等效或几乎等效的研究干预措施，比没有干预号，或优于其他干预措施，得出这样的结论是危险的。

Ø  阳性对照药物的有效性是基于随机盲法安慰剂对照临床试验的结果。如果等效性试验设计与该研究的条件不同，如诊断标准，纳入人群的疾病程度，合并疾病，干预药物的剂量和疗程，主要疗效指标及其观测时点和测量方法等，得出试验药物与阳性药物同样有效的结论可能是不科学的。

Ø  不同国家、地区、机构进行的临床试验，其结果表面相同，实际可能因为研究实施环境的不同，导致其结果有相当大的差异。

7. 安慰剂对照，受试者损害最小化方法

7.1如果伦理委员会审查认为安慰剂对照是合理的，还应确信风险已在可能的范围内最小化。安慰剂对照可能有的损害效应最小化的方法包括（但不限于）：7.1.1叠加设计（add-on desaign），在标准治疗基础上，加上试验治疗和安慰剂。这类研究的特定场合是：

Ø  研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时。

Ø  已知标准治疗可以减少死亡率或不可逆损害的发病率，但试验采用标准治疗作阳性对照则难以实施，或难以做出解释时。

Ø  方案应明确规定标准治疗方案，保证组间基线的一致性。

7.1.2数据与安全监查

Ø  当随机化对照实验中试验干预措施是用于防止或推迟致命的、或残疾的后果，研究者在研究方案中规定一个独立的数据和安全监查委员会（DSMB）负责监查研究数据，是安慰剂对照研究的有害效应最小化。

Ø  该委员会的一个职责是保护受试者避免以往未知的不良反应，另一个职责是避免不必要的长时间接受疗效较差的治疗。

7.1.3提前中止：是指发生以下情况时，受试者应及时撤出临床试验：

Ø  临床病情恶化。

Ø  症状改善未达到预定的水平。

Ø  出现研究干预措施预期可以防止的异常病症。

Ø  出现新的并发症等情况，需要其他的治疗。

7.2应事先设定“提前中止”情况的判断标准，并且测定的时间应当保证病情未得到的良好控制时不至于没有阳性药物进行治疗。

四、中药的特点与科学性审查

1. 背景

中医的长期、广泛使用提示其具有良好的风险受益比但并不确定，实际的风险与受益需要通过由现代临床科学原则支持并据此实施的临床试验来加以评价。

2. 中药的特点与审查考量

2.1 特点一：多成分的混合物

2.1.1不同于常规药物的是，中药制剂是混合物，至少有部分成分性质不明。假定混合物具有治疗优势，其中的未知成分可能以附加或协同方式，从而比单独使用已知成分更有效。因此，中药制剂的评价不必试图将药物纯化至已知或单一化学成分。

2.1.2质量均一，可重复的问题

采用若干已知成分的定性、定量标准，难以控制尚有部分成分性质不明的多成分混合物的制剂质量。临床研究需要考虑：

Ø  原料药材：要充分重视原料药材的固定产地，生产种植应符合GAP，避免污染物、掺杂物（来源植物）。

Ø  制剂生产：应符合GAP。如有可能，对研究所需的全部原料药材或提取的中间体混匀，减少药材批次间的质量差异。

Ø  制剂质量标准：活性药物成分的分析：分析一种或多种假定活性成分；分析在总成分中占有相当大比例的某一化学成分；分析所有成分的化学指纹图谱。制剂成分的含量应反映现有的最高标准，还有考虑不同批次的含量差异，可能需要多批次的分析对成分进行恰当的定量。

2.1.3效应点广泛，效应强度低的问题

Ø  中药临床评价应重视多成分效应点广泛的特点，根据研究目的，选择主要效应指标，可以同时观察其他效应指标。

Ø  中药制剂的额提取物比例高，制剂临床使用剂量普遍比汤剂处方剂量低，II期临床评价应特别重视剂量-效应的研究。

2.2 特点二：正式研究之前大量的人体使用经验

2.2.1充分利用大量人体使用的经验

Ø  研究背景资料提供文献证据：有效性的证据，既往人体使用或动物实验的毒性证据。

Ø  研究设计应充分利用大量的人体使用经验，包括临床剂量，目标疾病与适应证候，效应指标等。同时，要区分这种经验是个人经验还是中医医疗界的共识，这作为研究设计依据的证据强度有所不同。

Ø  从制备工艺测算中药制剂临床研究的日剂量相当于生药材量，从传统经验和文献数据推断该临床研究剂量的有效性和安全性。

Ø  尽管经验提示对中药制剂临床安全有信心，II期试验仍应注重临床安全性参数的完整评估。

2.2.2人体使用经验利用受限的情况

Ø  提取有效部位或有效成分的现代中药制剂，或采用非传统工艺制成的现代中药制剂，人体使用经验的利用受到了限制。

Ø  对于人体使用经验利用受限的情况，或研究基础证据强度较低的情况，需考虑采用探索性研究设计，包含科学有效剂量的探索。

Ø  医生和患者认为中药治疗都是有益和安全的强烈信念可能会带来偏见。通过仔细关注研究的设计，包括适当的对照组，可以使这些偏见的影响最小化。

3. 研究阶段的考量

3.1 临床前研究

Ø  已经广泛使用且没有已知安全性问题的传统制剂的早期、小型研究可以无需动物毒理研究。

Ø  相对较新制剂的大型III期研究需要完整的常规动物毒理研究。

Ø  对于许多中药制剂来说，某些非临床研究可能是必要的，但是可以和临床试验同时进行。

3.2 I期临床试验

Ø  旨在确定递增剂量对健康志愿者的安全性。另外，I期研究还研究不同状态下的毒性和血药浓度可能发生的变化：餐前和餐后，肝脏或肾脏损害。I期研究还研究作用机制。

Ø  一般来说，传统中药无需进行健康志愿者的I期研究。中药以往人体大量使用的而传统剂量方案通常提示有合理的信心，这些剂量方案在II期试验严格监控情况下，用于少数受试者是安全的。

3.3 II期临床研究：评价不同剂量用于患者的有效性

Ø  如果科学文献或先前研究并没有包含科学有效的剂量探索数据，研究人员应当首先进行II期试验以获得这些数据。

Ø  对于剂量探索研究，临床研究者应当向生物统计学家咨询剂量探索方案的案例，并确定哪种方案最适合特定临床问题的需要。

Ø  典型的II期研究的初始剂量为先前的I期健康志愿者研究所确定的最大耐受剂量。如果该剂量有效，则可以降低剂量进行研究，如果I期研究得出的剂量无效，可能略高的剂量会显示有效，并只有轻度的不耐受，则可以增加剂量进行研究。

Ø  II期剂量探索研究的每一剂量组采用少量病人。可以包括安慰剂组和标准干预组。

Ø  如果II期研究使用了替代指标而不是疾病终点指标，III期研究采用更为有效的疾病终点指标重复剂量探索可能是必要的。

Ø  虽然先前人体使用的数据可能提示对制剂临床安全有信心，但是在II期试验病人中证实耐受性很重要。不论是文献综述还是研究方案的实施规定，都应当注重临床安全性参数的完整评估。

3.4 III期临床研究

Ø  获得干预有效性的初步证据后进行。

Ø  剂量探索试验的证据显示：所选择的剂量在安全性和有效性方面可能是最佳选择。

应当注意III期试验不能过早的进行，只有在获得II期剂量探索的数据后才能开始。临床试验的目的是评价对某种临床状况的干预。阳性（或阴性）数据可能导致推荐使用（或不使用）该治疗。使用非最佳剂量虽然安全但无效，并不能满足社会的需要。尽管试验仅仅显示该干预方法的特定剂量无效，但是社会可能会得出该干预方法的所有剂量都无效的结论，病人将不能从该干预方法中得到可能的受益。因为在III期试验之前没有进行II期试验，导致在III期试验使用次佳剂量，从而造成不适当的拒绝中药干预是常见的；

Ø  如果III期实验受试人群的纳入标准比前期试验更宽，前期试验在有限的受试人群所显示的有利的安全性结果未必适用于III期扩大的人群。应当说明制剂在扩大的人群中使用是否安全存在争议，因此III期临床方案应当包括安全性参数的重新检测。在III期临床试验中重新检测安全性参数的另一个理由是，III期临床试验更多的病例数可以有更大的机会发现罕见不良事件。

4. 中药制剂临床试验的不确定问题

Ø  制剂掺假：是否备有文件证明?

Ø  中药疗法和其他物质之间的相互作用：很少知道。

Ø  生殖和器官毒性数据：可能很少。

Ø  前期剂量研究结果：可能是不完全的。

这些问题的不确定性应向所有相关人员明确说明，包括在知情同意过程中。

第二章 研究的风险与受益

一、原则

Ø  在涉及人类受试者的医学研究中，个体研究受试者的安全必须优于其他所有利益。

Ø  涉及人类受试者的医学研究必须遵循普通接受的科学原则，必须建立在对科学文献和其他相关信息的全面了解的基础上，必须以充分的实验室研究和恰当的动物实验为基础（以说明其合理的成功概率而没有不适当的风险）。

Ø  每一项涉及人类受试者的医学研究开始前，都必须仔细评估对参与研究的个人和社区带来的可预测的风险和负担，并将其与给受试者以及受所研究疾病影响的其他个人和社区带来的可预见受益进行比较。

Ø  除非医生确信参与研究的风险已得到充分评估且能满意处理，医生不可进行涉及人类受试者的研究。当医生发现风险超过了潜在的利益，或已经得到了阳性和有利结果的结论性证据时，医生必须立即停止研究只有当研究目的之重要性超过给受试者带来的风险和负担时，涉及人类受试者的研究才可进行。

Ø  二、审查要点

对于所有人体生物医学研究，研究者必须保证潜在的利益和风险得到了合理的平衡，并且最小化了风险。

1. 研究风险定义与评估

1.1定义预期的研究风险

1.1.1鉴别研究风险与医疗风险。

Ø  研究风险：研究行为（包括研究干预和研究程序）可能造成的伤害。

Ø  医疗风险：即使不参加临床研究也将承受的医疗风险。

Ø  只有研究风险才在伦理审查的考虑范围之内。

1.1.2从研究干预、研究程序等方面，分析并定义预期的研究风险，如身体伤害，心理伤害，社会伤害和经济伤害。

1.2 研究风险的等级

1.2.1最小风险：研究预期伤害或不适的可能性和程度不大于日常生活、或进行常规体格检查和心理测试时所遇的风险。例如：

Ø  不涉及危险性程序的非干预措施研究，抽血，营养评估，行为学调查等。

Ø  不使用镇静剂的影像学检查。

Ø  研究标本的二次利用，心电图，步态评估，调查/问卷表等。

1.2.2低风险：研究风险稍大于最小风险；发生可逆性的、轻度不良事件（如活动引起的肌肉/关节疼痛或扭伤）的可能性增加。例如：

Ø  低风险干预措施研究，其风险与临床实践中预期产生的风险相当，如内窥镜检查，口服糖耐量试验，皮肤或肌肉活检，鼻腔清洗，腰穿，骨髓活检，要求镇静的影像学检查等。

Ø  非治疗性干预措施研究，如行为学研究，精神病学调查，营养性治疗等。

Ø  涉及已知可能有安全性问题的制剂，但获准在本适应症和人群使用的治疗性试验。

1.2.3中风险：研究风险大于低风险，但概率不是非常高；发生可逆性的、中度不良事件（如低血糖反应，支气管痉挛或感染）的可能性增加，但有充分的监督和保护措施使得后果最小；严重伤害的可能性非常小到几乎没有。例如：

Ø  既往有明确的额人体安全性数据，提示为适度的、可接受的治疗或干预相当风险的I期或II期临床试验，如胰岛素钳夹试验，静脉糖耐量试验，器官活检等。

Ø  涉及弱势群体的低风险研究。

Ø  有较小的不可逆改变可能性的、涉及健康志愿者的研究。

1.2.4高风险：研究风险大于中等度风险；发生严重而持续的、与研究相关不良事件的可能性增加；或者关于不良事件的性质或者可能性有很大不确定性。例如：

Ø  涉及新的化学药品、药物或装置，在人体几乎没有或完全没有毒性数据的试验。

Ø  有已知潜在风险的涉及干预或侵入性措施的试验。

Ø  病人的基础疾病可能会产生与研究治疗有关的严重不良事件。

Ø  涉及集成电路设备的植入。

Ø  基因治疗。

Ø  I期临床试验，III期多中心对照临床试验。

1.3 研究风险的影响因素

依据试验干预措施的临床经验、目标受试人群特征（如疾病状况、体质差异等）、试验药物的生物学特征，分析研究风险发生和风险程度的影响因素。

2. 风险在可能的范围内最小化

针对预期的风险及其易感因素，采取研究风险最小化的措施，例如：

Ø  排除对研究风险更敏感或更易受伤害的个体或群体参与研究。

Ø  预期不良事件的处理方案与程序，包括研究者应急处理能力的培训。

Ø  无法忍受的症状发生时，允许采用阳性药物治疗的规定。

Ø  紧急破盲的规定。

Ø  提前中止研究的标准。

Ø  数据与安全监查（参见第二章“五、数据与安全监查”）

Ø  叠加设计：当研究性治疗的作用机理与标准治疗不同时，可以考虑在标准治疗的基础上，进行研究干预与安慰剂的对照设计。

3. 预期收益的评估

3.1受试者的受益：具有诊断、治疗或预防的直接益处。

Ø  作为激励或报答向参与研究的受试者支付的报酬或其他形式的补偿，不应被考虑为研究“受益”。

Ø  个体研究受试者福祉必须高于所有其他利益。

3.2科学和社会的受益。

4. 风险与受益比是否合理的评估

4.1对受试者有直接受益前景的研究

Ø  提供给受试者的具有直接诊断、治疗或预防益处的干预措施或治疗过程的合理性在于，从可预见的风险或受益的角度，与常规医疗任何可得到的替代办法相比至少是同样有利的。

Ø  这种“有益的”干预措施或治疗过程的风险相当于受试者预期的受益而言必须是合理的。

4.2对受试者没有直接受益前景的研究

4.2.1伦理委员会：对受试者没有直接诊断、治疗、或预防益处的干预措施的风险，相当于社会的预期受益（可概括为知识）而言必须是合理的。受试者的风险应能被社会的预期受益所辩护，风险相对于将要获得的知识的重要性而言必须是合理的。

4.2.2知情同意：并不限制充分知情、能够完全认识研究的风险和受益的志愿者，为了无私的理由或为了适度的报酬而参加研究。伦理审查应重点关注：

Ø  充分告知风险。

Ø  避免过度劝诱。

5. 跟踪审查的频率

Ø  研究风险的评估是基于已有证据的“预期”推断，应定期审查临床研究进行中受试者的风险评估。

Ø  根据风险的程度，确定定期跟踪审查的频率，最长不超过1年。

三、涉及不能给予知情同意受试者时关于风险的特殊限定

1. 不大于最小风险

Ø  涉及不能给予知情同意受试者的临床研究，同时研究对受试者没有直接受益前景时，研究风险应不大于最小风险。

Ø  此时，除了满足需要所有涉及该特殊人群研究的一般要求外（合法代表同意，有能力表达同意时的本人同意），无需专门的附加保护措施。

2. 略大于最小风险

2.1当存在非常重要的科学或医学理由，并得到伦理委员会的批准，略大于最小风险也是允许的。伦理委员会必须判定：

Ø  研究目的是针对受试者所患疾病，或针对他们特别易感的状态；

Ø  在研究所处条件下相应的临床环境下，研究干预措施的风险仅略大于对他们常规体格检查或心理检查的风险；

Ø  研究目的十分主要，能证明受试者风险增大的合理性；

Ø  研究干预措施与受试者在常规医疗情况下可能经历的临床预措施比较是相当的。

2.2 略大于最小风险的判断

以这类检查的临床医疗常规适应症为判断条件，要求研究的目的是针对受试者的有关疾病或症状。例如，腰椎穿刺或骨髓抽吸，要求研究受试者属于该项检查适应证范围内的患者，而不能对健康儿童使用这类干预措施。

四、预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照研究的风险最小化

随机对照试验的受试者有被分配接受已被证明疗效较差的治疗的风险。为评价一种干预措施预防或推迟致命的、或致残后果的随机对照试验，为使其风险最小化：

Ø  研究者决不能为了进行试验而不适用一直的标准治疗措施，除非这样做可以用第一章“三、临床研究中对照的选择”所提出的标准证明其实合理的。

Ø  应在研究方案中规定一个独立的委员会（数据和安全监查委员会）负责监查研究数据。

Ø  已经建立了提前终止研究的标准。

五、数据和安全监查

临床试验数据和安全监查的目的是保证受试者的安全，避免以往未知的不良反应，保证数据的有效性，研究当明显的受益或风险被证实时，或试验不可能成功获得结论时，适时终止试验，保护受试者不必要地长时间接受疗效较差的治疗。

1. 原则

Ø  所有的临床试验都应制定数据和安全检查计划。

Ø  安全监查的强度应该与研究风险的等级相当。

Ø  必要时需要建立数据和安全监查委员会。

2. 安全监查的强度

安全监查的强度应该与研究风险的等级相当。对于处于二者之间的风险等级，应该就高一级的风险等级进行监查。

研究风险的等级，参见第二章“二、审查要点：1.研究风险的定义域评估”。

2.1最小强度监查。如：

2.1.1与研究干预有关的所有不良事件将被详细记录在受试者的医疗文件和病例报告表中，并且进入研究机构数据库。

2.1.2研究者负责：

Ø  研究是在获得了干预有效性的初步证据后进行的。

Ø  对每一不良事件的发生、持续时间、程度、所需治疗、结果以及需要早期中止干预措施的情况提供文件证明。

Ø  判断不良事件与研究干预措施的有关性。

Ø  所有不良反应事件都必须跟踪到满意缓解或事件的稳定。

Ø  及时向伦理委员会，申办者和药品监督管理部门报告非预期不良事件或严重不良事件。

Ø  定期对所有不良事件进行累积性审查。

Ø  负责提交临床研究年度报告，内容包括：预期不良事件与非预期不良事件发生率；不良事件等级和归因比例，不良事件处理说明；受试者退出研究数及其原因的说明；违背方案数及其处理说明。

2.1.3双盲临床试验的监查要在盲态下进行，有可疑病例的揭盲程序。

2.2低强度监查。如：

2.2.1包括上述最小强度的监查行为。

2.2.2定期召开研究会议，讨论研究的风险情况。

2.3中等强度监查。如：

2.3.1包括上述低强度的监查行为。

2.3.2密切监查研究，如：

Ø  主要研究者对不良事件进行实时监查。

Ø  研究干预后的规定时间内随访病人，观察临床情况的变化。

2.3.3研究方案应规定：

Ø  最大耐受剂量的限定标准。

Ø  中止研究或者终止受试者继续研究的标准。

2.3.4外部监查者的介入，如必须有安全监查员或者数据安全监察委员会审查不良事件，并事先规定审查的频率，确定多少比例的严重不良事件或非预期的不良事件是可以接受的。

2.4高强度监查。如：

2.4.1包括上述中等强度的监查行为。

2.4.2研究数据报告的时限规定，如按观察的随访时点进入电子CRF系统或寄送书面CRF。

2.4.3建立紧急情况下受试者的呼救系统，以及与研究者的有效联系方式。

2.4.4大多数高风险；临床研究还需要有数据和安全监查委员会，包括（但不限于）：

Ø  高危、双盲临床研究。

Ø  预防或推迟致命的或致残后果的随机对照研究。

Ø  大于最小风险的多中心Ⅲ期临床研究。

Ø  涉及转基因或基因治疗的临床研究。

3. 数据和安全监查计划

数据和安全监查计划至少应包括：针对风险等级的安全督查强度，负责监查的人员和组织，不良事件处理和报告。

3.1研究风险等级的评估，以及基于风险等级的安全监查强度。

3.2负责监查的人员或组织：

Ø  在大多数涉及人类受试者的研究中，任命一个数据和安全监查委员会是不必要的。

Ø  为了保证研究受到密切监控，以早期发现不良事件，申办者或主要研究者指定一个人负责，对认为需要改善的不良事件检测系统或知情同意过程、乃至对终止研究提出建议。

3.3 不良事件处理和报告

Ø  预期不良事件，以及不良事件风险最小化的而措施，包括不良事件的医疗计划，揭盲程序，中止研究的规定等。

Ø  不良事件分级标准和归因标准。

Ø  不同级别的不良事件报告程序。

六、特定人群的风险

某些领域的研究，如流行病学，遗传学或社会学，可能对团体、社会、或以人种或民族定义的人群的利益带来风险。可能发表的研究信息也许会给一个群体打上烙印，或使其成员受到歧视。这样的信息，可能正确或错误地提示，如某一人群的酒精中毒，精神病或性传播疾病的发病率比平均发病率要高，或特别易患某些遗传性疾病。实施这样的研究计划应注意这类问题：

Ø  需要注意研究期间和研究之后的保密。

Ø  需要注意要以一种尊重所有有关各利益的方式发表研究结果，或者在某些状况下不发表研究结果。

Ø  伦理委员会应确定所有有关各方的利益都得到了合适考虑；明智的做法通常是征求个体知情同意、再辅以社会咨询。

第三章 受试者的招募

一、原则

Ø  应通过公开分配研究负担和利益的方式，选择研究的受试的人群。

Ø  在征得参与研究的知情同意的，如果潜在受试者与医生有依赖关系，或者可能会被迫表示同意，则医生应该特别谨慎。在这种情形下，应该由一位完全独立于这个关系的具有合适资质的人员去征得知情同意。

二、审查要点

招募合格的受试者时临床试验过程中至关重要的、而且可能是最困难、最富有挑战性的工作。作为伦理审查的一部分，招募材料必须经过伦理委员会的审查和批准，并且这些文件的任何修改都必须作为试验的正式修改再次提交审查。

1. 招募方式

1.1招募受试者的步骤，媒介（如广告）或医疗过程。

1.2尊重隐私的原则

Ø  在招募期间采取的保护隐私和机密的措施。

1.3合理说服、自愿参加的原则

Ø  医生/研究者在知情同意过程中必须向受试者保证，不论他们参加研究与否，都不会影响医患关系或他们应得的其他利益。

Ø  不可以诱导一位近亲或行政领导去影响一个可能的受试对象的决定。

1.4避免强迫和不正当的影响

Ø  不可以夸大研究的潜在受益，不可以承诺受益；不可以低估研究的风险。研究者不应做出关于研究的受益、风险或不便的不合理的保证。

Ø  招募者的身份是否会对受试者造成不正当的影响：

患者与医生直接的依赖关系：患有严重的、可能致残或致命疾病的患者，容易与医生产生很强的依赖关系。

患者选择医生的自由度：如住院患者不能自由选择管床医生。

如果患者与医生直接有很强的依赖关系，且不能自由选择诊治医生，就可能存在对受试者产生不正当影响的情况。伦理委员会可以考虑由与患者不存在直接诊治关系的研究者来获取知情同意。

2. 受试者人群的选择

2.1公平的原则：对所有受试者，不分群体等级，其负担均不应超过其参加研究公平承担的负担。同样，任何人群都不应被剥夺其公平地获得研究利益，包括参加研究的直接受益，以及受益于研究所产生的新知识。受益和负担的公平分担的审查主要考虑：

2.1.1研究目的是否证明研究目标人群的选择是正当的。

©  仅因为穷人更容易受到小额报酬的引诱而参加研究，就有选择地招募穷人作为受试者是不公平的。

©  有选择的招募穷人作受试者参加针对该人群普遍存在的问题，（如营养不良）的研究就不是不公平的。

2.1.2研究的受益和负担是否在目标疾病人群中公平分配。从研究的整个地理区域内的合格人群中招募受试者时，不应考虑种族，人种，经济地位或性别，除非存在一个合理的科学理由需要另外的方式去做。

2.1.3承担研究风险的特定受试者/特定受试者群体是否从研究里获益。

2.1.4限制某些可能受益的人群参加研究的理由必须是合理的。弱势群体的成员也有同样的权利从对非弱势群体显示有治疗效应的研究干预措施中受益，特别是当没有更好的或等效的治疗方法时。

2.2代表性的原则：代表性人群通常是指研究应该包括男性、女性、少数民族和各年龄参加者，使其与实验疾病的人群分布比例保持一致。这样研究的发现可以使具有所研究疾病风险的所有人受益。因此，研究包含人群的代表性不仅是重要的。而且有时是强制性的。研究人群的代表性的审查主要考虑：

2.2.1受试者的种族、年龄和性别分布是否合适，是否符合代表性原则。

2.3受试人群涉及弱势群体，参见第八章“涉及弱势群体的研究”

3. 激励和补偿

3.1合理补偿的原则

Ø  所有提供给受试者的报酬、补偿和免费医疗服务应是合理的，并必须得到伦理委员会批准。

3.2补偿合理的评估

3.2.1根据研究的负责程度、占用受试者的时间，预期的风险、不适和不便，受试者参加研究的额外开支等，审查补偿数目是否合理。

3.2.2根据特定的文化背景（当地社会的礼物互赠及其他风俗和传统）和被提供补偿人群的经济状况进行评估，以确定补偿是否构成不适当影响。

Ø  是否只有贫困者同意参加，或具有良好医疗条件者是否也同意参加。

3.2.3当不能提供直接受益前景的研究干预措施，或治疗过程的风险超过最小风险，应该谨慎地避免过度的物质利诱。

3.3可接受的免费医疗服务和补偿

Ø  出于研究目的，而非常规医疗所必需的理化检查和治疗，一般被认为是应该免费的。

Ø  与研究有关的收入损失，路费及其他开支。

Ø  没有从研究中直接受益者，可因带来的不便和花费的时间而被付给报酬或得到其他补偿。

Ø  注意：方案和知情同意书所承诺的免费医疗服务和补偿，应有相应的经费预算，确保承诺的落实。

3.4不可接受的免费医疗服务和补偿

Ø  当提供的钱或实物的补偿或报酬过大，或其他的免费医疗服务过多，足以诱惑受试者愿意冒险参加研究（过度劝诱）。

3.5不给予受试者激励与补偿是否合理

Ø  没有直接受益前景的研究，不给予受试者合理的补偿，可能被认为“剥削利用”了受试者。

3.6对无行为能力者的监护人

Ø  无行为能力的人容易被其监护人为经济获利而利用。代表无行为能力者的监护人被要求给予其参加研究的许可，监护人除陪同参加研究的交通费用和有关的开支外不应得到其他补偿。

3.7退出研究的补偿支付

Ø  受试者可因与研究有关的原因（如药物不良反应、健康原因）退出研究，可作为完成全部研究而获报酬或补偿。

Ø  受试者因其他理由退出研究，应按参加研究工作量的比例而获得报酬。

Ø  因受试者故意不依从而必须从研究中心淘汰，研究者有权扣除其部分或全部报酬。

第四章 知情同意书告知信息

一、原则

Ø  在涉及有行为能力受试者的医学研究中，每个潜在的受试者都必须被充分告知研究目的、方法、资金来源、任何可能的利益冲突、研究者所属单位、研究的预期受益和潜在的风险、研究可能引起的不适以及任何其他相关方面的信息。必须告知潜在的受试者，他们有权拒绝参加研究，或有权在任何时候撤回参与研究的同意而不受报复。

Ø  医生必须充分告知病人医疗中哪些方面与研究有关。医生绝不能因为病人拒绝参与研究或决定退出研究而影响医患关系。

二、审查要点

1. 实验性研究应告知受试者的信息

Ø  实验为研究性质。

Ø  研究目的。

Ø  实验治疗，以及随机分到各组的肯能性。

Ø  所需遵循的实验程序，包括所有侵入性操作。

Ø  受试者的责任。

Ø  试验性干预措施/程序的说明。

Ø  与试验相关的预期风险和不适(必要时，包括对胚胎、胎儿或哺乳婴儿)。

²  应十分客观的告知试验干预的细节，它可能带来的疼痛和不适，以及已知的风险和可能的伤害。

²  HIV/AIDS疫苗的研究，受试者应得到忠告，除非他们采取预防措施，否则仍有病患的风险。

Ø  合理预期的受益。如果对受试者没有预期受益，应加以告知。

Ø  受试者可能获得的其他备选治疗或疗法，及其重要的受益或风险。

Ø  如发生与试验有关的伤害事件，受试者可能获得的补偿和/或治疗。

Ø  对受试者参加试验研究所预定的、按比例支付的补偿（如有）。

Ø  受试者参加试验的预期花费（如有）。

Ø  受试者参加试验时自愿的，受试者可以拒绝参加或在任何时候退出试验而不会因此受到处罚或应得利益不会遭受损失。

Ø  监查员、稽查员、机构审查委员/独立伦理委员会和管理当局应被准予在不违反适用法律和法规所准许的范围内，在不侵犯受试者的隐私的情况下，直接查阅受试者的原始医疗记录以便核查临床试验的程序和/或数据受试者或其合法代理人在签署书面知情同意书是即授权这种查阅。

Ø  在适用法律和/或法规准许的范围内，有关识别受试者的记录应保密，不得公开这些记录，如公开发表试验结果，受试者的身份仍然是保密的。

Ø  如果得到可能影响受试者继续参加实验的信息，受试者其合法代理人将及时得到通报。

Ø  需要进一步了解有关实验资料和受试者的权益时的联系人已经如发生实验相关的伤害时的联系人。

Ø  受试者参加实验可能被终止的预期情况和/或原因。

Ø  受试者参加实验的预期持续时间。

Ø  研究涉及受试者的大致人数。

此外，审查还应考虑：

Ø  知情同意书没有任何要求受试者或其合法代表放弃其合法权益的内容，没有免除研究者、研究机构、申办者或其合法代表逃避过失责任的内容。

Ø  告知信息的语言表述适合受试者群体的理解水平。

Ø  上述告知的信息（特别是受试人群、实验干预与试验程序）与方案一致。

2. 前瞻性研究受试者应知晓的信息

在要求受试者同意参加研究之前，研究者必须以其能理解的语言或其他交流形式提供以下信息：

Ø  受试者是受邀参加研究，适合参加该项研究的理由，以及参加是自愿的。

Ø  受试者有权拒绝参加，并可在任何时候自由的退出研究而不会受到惩罚，也不会丧失其应得利益。

Ø  研究的目的，研究者和受试者要进行的研究过程，以及说明该研究不同于常规医疗之处。

Ø  关于对照试验，要说明研究设计的特点（例如随机化，盲目），在研究完成或破盲以前受试者不会被告知所分配的治疗方法。

Ø  预期个体参加研究的持续时间（包括到研究中心随访的次数和持续时间，以及参加研究的总体时间），试验提前终止或受试者提前退出的可能性。

Ø  是否有金钱或其他形式的物质作为受试者参加研究的报酬，如果有，说明种类数量。

Ø  通常在研究完成后，受试者将被告知研究的发现，每位受试者将被告知与他们的身体状态有关的任何发现。

Ø  受试者有权利在提出要求时获得他们的数据，即使这些数据没有直接的临床用途（除非伦理委员会已经批准暂时或永久地不公开数据，在这种情况下受试者应被告知，并且给予不公开数据的理由）。

Ø  与参加研究有关的、给受试者（或他人）带来的任何预见到的风险、疼痛、不适，或不便，包括受试者的配偶或伴侣的健康或幸福带来风险。

Ø  受试者参加研究任何预期的直接受益。

Ø  研究对于社区或整个社会的预期受益，或对科学知识的贡献。

Ø  受试者完成研究后，他们能否、何时、如何得到被研究证明是安全和有效的药品或干预方法，他们是否要为此付款。

Ø  任何现有的可替代的干预措施或治疗措施。

Ø  有关尊重受试者隐私，可识别受试者身份记录保密性的规定。

Ø  研究者保守机密能力受到法律和其他规定限制，以及泄露机密的可能后果。

Ø  关于利用遗传试验结果和家族遗传信息时的政策，以及在没有受试者同意的情况下，防止将受试者的遗传试验结果披露给直系亲属或其他人（如保险公司或雇主）的适当的预防措施。

Ø  研究的申办者，研究者隶属的机构，研究资金的性质和来源。

Ø  对受试者医疗过程中的病历记录和生物标本的直接研究利用和二次研究利用的可能性。

Ø  研究结束时是否计划将研究中收集的生物标本销毁，如果不是，关于它们贮存的细节（地点，如何存，存多久，最后的处置）和将来可能的利用，以及受试者有权做出关于将来的使用、拒绝贮存和让其销毁的决定。

Ø  是否会从生物标本中开发出商业产品，研究的受试者是否会从此类产品的开发中获得金钱或其他收益。

Ø  研究者是仅作为研究者，还是即做研究者，又做受试者的医生。

Ø  研究者为研究受试者提供医疗服务的职责范围。

Ø  对研究相关损害或并发症提供的免费治疗，这种治疗的性质和持续时间，提供治疗的组织或个人名称，以及关于这种治疗的资金是否存在任何不确定因素。

Ø  因此类因素引起的残疾或死亡，受试者或受试者的家属或受赡养人将以何种方式，通过什么组织得到赔偿（或者，说明没有提供此类赔偿的计划）。

Ø  我国对与试验相关的损害，受害者有获得赔偿的权利的保证。

Ø  伦理委员会已经批准研究方案。

三、隐瞒信息

Ø  为了保证研究的有效性，有时候研究者在知情同意过程中隐瞒某些信息，典型做法是隐瞒特定程序的目的，如不告知受试者药物计数的目的是监测其依从性，因为如果他们知道其依从性正受到监测，他们可能改变行为，使结果变得无效。

Ø  不能隐瞒任何公开后将导致有理智的人拒绝参加研究的信息。

Ø  信息的任何隐瞒都必须得到伦理委员会明确的批准。

第五章 知情同意过程

一、原则

Ø  有行为能力的人作为受试者参加医学研究必须是自愿的。虽然征询家庭成员或社区领导人的意见可能是合适的，但除非有行为能力的受试本人自由表达同意，否则他/她不可以被征召参加医学研究。

Ø  在确保潜在的受试者理解信息之后，医生或另一个具备合适资质的人必须获得潜在受试者自由给出的知情同意，最好是书面同意。

Ø  对一个无行为能力的受试者，医生必须从合法授权的代表那里征得知情同意。

Ø  当一个无行为能力的潜在受试者能够赞同参与研究的决定时，除了获得合法授权代表的同意外，医生必须获得潜在受试者的这种赞同。潜在受试者的不同意应该得到尊重。

Ø  对于可识别身份的人体材料或数据进行医学研究，医生必须按正规程序征得受试者对于采集、分析、储存和/或再使用材料或数据同意。在获得这类参与研究的同意已不可能成为现实，或会给研究的有效性带来的威胁的情况下，只有经过研究伦理委员会的考虑和批准后，研究才可进行。

Ø  受试者在身体或精神上不能给予同意，例如无意识的病人，那么仅当是这些受试者不能给出知情同意的身体或精神上的病情是研究人群必须具备的特征时，涉及这类受试者的研究才可进行。在这种情况下，医生应该从法律授权代表那里征得知情同意。如果没有这样的代表，并且该研究不能被推迟，研究可以在没有获得知情同意的情况下进行；这样做的前提是，在研究方案中已经说明需要纳入不能给予知情同意的病情的受试者参与研究的特殊理由，且该研究已被研究伦理委员会批准。应尽快从受试者或法律授权代表那里征得继续参与这项研究的同意。

二、审查要点

1．基本规则

Ø  所有的人体生物医学研究，研究者必须获得受试者自愿做出的知情同意。

Ø  受试者不能给予知情同意的情况下，必须获得其法定代理人的许可。

Ø  免除知情同意被认为不寻常的和例外的，在任何情况下都必须经伦理委员会批准。

2．个体的知情同意

2.1规则

Ø  知情同意是一项参加研究的决定，是由具有能力的个体获取必要的信息后做出的，其充分理解这些信息；并且经过考虑后，在没有受到强迫或不正当影响下做出的决定。

Ø  获取知情同意是一个过程，开始于和一个可能的受试对象的初次接触，并继续贯穿于研究的整个过程。

Ø  研究者向受试对象告知信息，重复和解释，回答他们提出的问题，并保证每个人理解每项程序；必须给予每个人足够的时间可以做出决定，包括同家属或其他人商量的时间；研究者获取他们的知情同意；并在这个过程中表现出对受试者的尊严和自主权的尊重。

Ø  研究者应为知情过程留有充分的时间和精力。

2.2过程

2.2.1语言与文学表述

Ø  采用受试者能够理解的语言。

Ø  文字表述适合个体受试者的理解能力，如安慰剂或随机化科学概念的表现。

2.3理解

Ø  研究者经过培训，能保证受试对象充分的理解这些信息。

Ø  知情同意的场所应避免干扰，有助于受试者理解研究信息。

Ø  知情同意书应有鼓励受试者提问以及对研究者回答评价的文字表述。

Ø  知情同意书应鼓励受试者与亲属朋友商量，鼓励受试者经过充分的时间考虑后再做决定。

Ø  知情同意书应留有研究人员的联系电话，方便随时回答受试者的提问。

Ø  如果研究具有重大风险，而受试者的理解可能有困难，可以建议使用视听资料和小册子帮助理解，或要求使用一个口头的或书面的测验来判断受试者是否充分理解了这些信息，或委派代表见证研究者与受试者之间的信息交流，并判断受试者的理解程度。

2.4知情同意的文件

Ø  受试者自愿参加研究的意愿必须有签署姓名和日期的书面知情同意文件加以证明。

Ø  对于无行为能力者，法定监护人或经正式授权的代表应签署知情同意书。

Ø  免除知情同意以及免除知情同意书签字必须经过伦理委员会批准。

Ø  研究者与受试者应各保存一份知情同意书。

3. 重新获取知情同意

3.1研究的条件或程序发生实质性变化时。

3.2得到了可能影响受试者继续参加研究意愿的新信息，例如：

Ø  从该研究或其他途径发现了有关试验产品非预期的严重不良反应，影响到研究的风险/受益比。

Ø  替代产品的新信息。

4．临床试验中出于研究目的使用受试者的生物材料（包括遗传物质）的知情同意

Ø  如果受试者的生物标本用于另一项非临床试验所需的基础研究，知情同意书应该括单独的一个章节。研究者应请求受试者对此给予“单独的同意”。

Ø  如果受试者的生物标本是用于本项临床试验，则不必请求受试者给予“单独的同意”。

三．免除知情同意

1. 利用以往临床诊疗中获得的医疗记录和生物标本的研究

符合以下全部条件，伦理委员会可以部分或全部免除知情同意：

Ø  研究造成的风险极小，病人的权利或利益不会受到侵犯。

Ø  受试者的隐私和机密或匿名得到保证。

Ø  研究的设计是回答一个重要的问题。

Ø  若规定需获取知情同意，研究将无法进行（病人/受试者拒绝或不参加研究，不是研究无法实施、免除知情同意的理由）。

Ø  只要有可能，应在研究后的适当时候向受试者提供适当的有关信息。

病人有权知道他们的病历或标本可能用于研究。医疗机构可以通知所有新来病人，他们的病历档案可能会因研究目的被利用，给予患者同意或拒绝这种利用的机会。

若病人/受试者先前已明确拒绝在将来的研究中使用其医疗记录和标本，则该受试者的医疗记录和标本只有在公共卫生紧急的情况需要时才可被使用。

2. 利用以往研究中获得的医疗记录和生物标本的研究

Ø  以往研究已经获得受试者的书面同意，允许其他的研究项目使用其病历或标本。

Ø  本次研究符合原知情同意的许可条件。

Ø  受试者的隐私和身份信息的保密得到保证。

²  病历或标本中是否含有个人标识符，或能被联系到此类标识符以及通过谁联系。

   在最初的知情同意过程中最好能够预见将来利用这些病历或标本用于研究的计划（这在某种程度上是可行的），并与可能的受试对象讨论，如有必要，请求其同意：

Ø  将来是否肯定有或可能有二次利用，如有，这样的二次利用是否局限于原知情同意的研究类型。

Ø  在什么情况下要求研究者和受试者联系，为二次利用寻求再次授权。

Ø  研究者销毁或去除病历或标本上个人标识符的计划。

Ø  受试者有对生物标本、或病历、或他们认为特别敏感的部分（如照片、录像带或录音磁带）要求进行销毁或匿名的权利。

四、免除知情同意书签字

以下两种情况，伦理委员会可以批准免除签署知情同意书。

Ø  当一份签了字的知情同意书对受试者的隐私构成不正当的威胁，联系受试者真实身份和研究的唯一记录是知情同意文件，并且主要风险就来自于受试者身份或个人隐私的泄露。在这种情况下，应该遵循每一位受试者本人的意愿是否签署书面知情同意文件。

Ø  研究风险不大于最小风险，并且如果在研究范围以外进行的、按照惯例不需要履行签署知情同意的程序，例如，访谈研究，邮件/电话调查。

对于批准免除签署书面知情同意文件的研究项目，伦理委员会可以要求研究者向受试者提供书面告知信息。

五．紧急情况下无法获得知情同意的研究 

1. 定义

本类研究应同时满足以下条件

Ø  处于危及生命的紧急情况，需要在发病后很快进行干预。

Ø  在紧急情况下，大部分病人无法给予知情同意，并没有时间找到合法代表人。

Ø  缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物或干预有望挽救生命，恢复健康或减轻病痛。

2. 伦理的考量

Ø  方案根据目前的科学证据，制定了必须给予试验干预的治疗窗;该治疗窗包括了一个合适的联系合法代表人的时间段。

Ø  研究者承诺在开始研究之前，在治疗窗的分段时间内，尽量联系患者的合法代表人，并有证明努力尝试联系的文件记录。

Ø  一旦病人的状态许可，或找到其合法代表人，应告知所有相关信息，并尽可能早地获得其反对或继续参加研究的意见。

Ø  研究得到所在社会的支持。

3．法律、规范与指南

Ø  《药物临床试验质量管理规范》第十五条：在紧急情况下，无法取得本人及其合法代表人的知情同意书，如缺乏已被证实有效的治疗方法，而试验药物有望挽救生命，恢复健康，或减轻病痛，可考虑作为受试者，但需要在试验方案和有关文件中清楚说明接受这些受试者的方法，并事先取得伦理委员会同意。

Ø  《执业医师法》第二十六条：医生进行实验性临床医疗，应当经医院批准并征得患者本人或者其家属同意。

Ø  《执业医师法》第三十七条：医师在执业活动中，违反本法规定，有下列行为之一的，由县级以上人民政府卫生行政部门给予警告或者责令暂停六个月以上一年以下执业活动；情节严重的，吊销其医师执业证书；构成犯罪的，依法追究刑事责任：……(八)未经患者或其家属同意，对患者进行实验性临床医疗的。

Ø  CIOMS《人体生物医学研究国际伦理指南》第六条：急诊条件下，在未获得受试者同意前就打算开始的研究，……如果没有所在社会有力的支持，研究不应进行。

第六章 受试者的医疗和保护

一、原则

Ø  促进和维护病人的健康，包括那些参与医学研究的人的健康是医生的义务。医生应奉献其知识和良知以履行这一义务。

Ø  医生只有在以下条件下可以把医学研究与医疗结合起来：研究的潜在预防、诊断或治疗的价值可证明此研究正当，而且医生有很好的理由相信，参加这项研究不会给作为研究受试病人的健康带来不良影响。

Ø  方案应该包括下列信息：对那些由于参加研究而遭受伤害的受试者提供的治疗和或补偿。

Ø  方案应该说明，在研究结束后如何为研究受试者提供本研究确定为有益的干预措施或其他相应的治疗受益。

Ø  在治疗病人的过程中，当不存在经过证明的干预措施有挽救生命、恢复健康或减轻痛苦的希望，医生在取得专家的建议后，获得病人或其合法授权代表的知情同意，可以使用这种未被证明的干预。可能时，应该对该项干预进行研究，旨在评价其安全性和有效性。在任何情况下，新的信息应该被记录下来，并且在适当时候使其公开可及。

二、审查要点

1. 研究受试者的医疗与保护

1.1研究者具有试验方案中所要求的专业知识和经验，能胜任所承担的临床试验项目。

1.2研究干预

Ø  研究有充分的依据，具有潜在的预防、诊断或治疗价值，而且有充分的理由相信研究对受试者的健康不会造成不良影响。

1.3对照干预

Ø  一般而言，诊断、治疗或预防性干预试验中对照组的受试者，应得到公认有效的干预。

Ø  安慰剂或不予治疗的对照，应符合第一章“三、临床研究中对照的选择”所提出的标准。

Ø  如果研究剥夺了受试者接受公认有效干预的权利，因而使他们暴露于严重的损害，特别是如果损害是不可逆的，这样的研究显然是不道德的。

1.4其他适当的医疗和保护措施

Ø  受试者自愿退出研究或提前中止研究时拟采取的措施恰当。

Ø  在研究过程中，为受试者提供适当的医疗保健

Ø  为受试者提供适当的医疗监测、心理与社会支持。

2. 发生与试验相关的损害时，受试者的治疗与补偿

2.1规则

Ø  受试者因参加研究而受到伤害，应保证其有权获得对这类伤害的免费医疗，以及经济或其他补助，作为对于造成的任何损伤、残疾或障碍的公正补偿。

Ø  如果由于参加研究而死亡，他们的受赡养人有权得到补偿。

Ø  受试者决不能被要求放弃获得补偿的权力。

我国GCP规定

Ø  伦理委员会应从保障受试者权益的角度严格按下列各项审议试验方案：……受试者因参加临床试验而受到损害甚至发生死亡时，给予的治疗和/或保险措施（第12条）。

Ø  研究者或其指定的代表必须向受试者说明有关临床试验的详细情况：……如发生与试验相关的损害时，受试者有权获得治疗和相应的补偿（第14条）。

Ø  申办者应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。申办者应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外（第43条）。

2.2公正的补偿和免费医疗

2.2.1可获得补偿和免费医疗的伤害类型，包括（但不限于）：

Ø  完全为实现研究目的而执行研究程序或干预措施造成的损害，受试者有无可争议的免费医疗和补偿的权利。

Ø  非预期的或不可预见的不良反应，必须被假定为是可获得免费医疗和补偿的。

Ø  药物试验早期阶段（I期试验和II期试验的早期），一般认为研究药物没有把握会给个体受试者提供直接受益的前景；因此，作为这种研究的受试者受到伤害或残疾，通常应得到补偿。

Ø  受试者的死亡或残疾是参加研究的直接后果，其受赡养人有获得物质和经济补偿的权利。

2.2.2可以不给予补偿和免费医疗的伤害类型

Ø  研究性治疗、诊断或预防干预措施的预期不良反应，与标准医疗实践中公认的干预措施有关的不良反应种类相同（以阳性对照药物的说明书为准），并且在知情同意书中告知此类不良反应将不予补偿或免费医疗。

2.3 知情同意

Ø  知情同意应告知伦理委员会的审查决定：哪些伤害将获得补偿和免费医疗，哪些伤害将不能得到补偿。

Ø  受试者决不能被要求放弃他们获得赔偿的权利，知情同意书不能暗示受试者可能放弃他们为损伤、残疾或障碍寻求赔偿权利的文字。

Ø  受试者决不能被要求必须指出研究者的疏忽或缺乏比较好的技能才能索取免费医疗或赔偿，知情同意书不应包括如果发生意外伤害研究者将免于责任的文字。

Ø  受试者应被告知他们将不需要提出诉讼以得到他们因伤害而有权获得的免费医疗或补偿。

Ø  受试者应被告知负责对研究伤害提供医疗的机构，负责赔偿的组织。

2.4 申办者的责任

Ø  应对参加临床试验的受试者提供保险，对于发生与试验相关的损害或死亡的受试者承担治疗的费用及相应的经济补偿。

Ø  应向研究者提供法律上与经济上的担保，但由医疗事故所致者除外。

Ø  研究申办方非企业，研究者同时承担申办方的责任时，则研究者/研究机构负责承保或赔偿。

2.5 保险

2.5.1申办者为临床研究受试者购买的保险，分担了申办者的赔偿风险，但并不降低临床研究受试者风险发生的概率。

2.5.2为受试者购买了保险，不能因此免除申办者的责任。

Ø  当试验相关的损害不属于保险赔付范围，申办方应提供免费医疗和补偿。

Ø  不能免除申办者向保险公司索赔的责任。

Ø  不能免除申办者先性赔付的责任。

2.5.3伦理委员会应审核保险是否涵盖本项临床研究的受试者，损害赔偿的范围，以及保险公司的免责条款。

2.5.4伦理委员会应关注保险是否涵盖研究者执行临床试验过程中的职业性疏忽。

2.5.5申办者应寻求无需过错举证的研究保险。

3．研究结束后的治疗安排

3.1具备有效的常规治疗方法

Ø  常规治疗的安排：方案应说明提供方式、负责支付费用的个人或组织，以及提供多长时间。研究后的常规治疗安排，也可以不免费，但应告知受试者继续医疗的途径。

Ø  可以治愈的急性疾病，研究结束时没有痊愈：可与申办者商议，免费提供受试者标准治疗，直至疾病痊愈。这体现了受试者参加研究的受益与风险的平衡。

3.2没有被证明有效的干预措施，或受试者对已有的干预措施无效

受试者参加临床试验后，研究者和专家都认为，研究干预措施可能有益；研究结束后，疾病还需要继续治疗，能够继续给予干预措施吗？

Ø  根据赫尔辛基宣言，研究结束后，受试者可以获得经研究确定为有益的干预措施。

Ø  根据我国药品管理法，试验药物在获准上市前不能用于临床医疗。

在这种情况下，如何既符合伦理准则，又符合法律法规？

Ø  应针对没有被证明有效的干预措施，或受试者对已有的干预措施无效，而研究干预可能有效的情况，设计一项临床试验，与为上市注册而进行临床试验一起，申请NMPA临床研究批件，并获得批准。

Ø  在为上市注册的临床研究结束后，确认受试者满足以下条件：没有被证明有效的干预措施，或已有的干预措施无效，研究者和专家都认为，研究干预措施可能有益，并得到患者或法定代理人的知情同意。

Ø  在这种情况下，可进入第2项研究，继续为此类受试者提供研究干预措施，评估其安全性和有效性。

三、急诊紧急医疗，出于同情使用研究性治疗

1. 定义

急诊紧急医疗情况是指生命垂危或严重伤害的情况。生命垂危是指死亡可能性很大的疾病或疾病状况，除非该疾病进程得以中断。严重伤害是指可能导致重大不可逆性改变的疾病或疾病状况，包括失明、肢体缺失、手脚缺失、失聪、偏瘫或中风。

2. 规则

急诊紧急医疗情况下，出于同情或人道主义使用研究性治疗应像研究一样事先获得伦理委员会的审查和批准。

3.未获得伦理委员会批准的特殊情况

3.1特殊情况下，如果满足以下三个标准，并且获得受试者或其法定代理人的知情同意，医生可以在获得伦理委员会批准前出于同情使用研究性治疗：

Ø  一个病人处于生命垂危或严重伤害的状况，需要紧急医疗。

Ø  有证据证明该研究性治疗可能有效。

Ø  并且没有其他可利用的被认为是同样有效或更有效的疗法。

3.2出于同情使用研究性治疗的合理性的报告与证明

Ø   医生必须在一星期之内，书面向伦理委员会报告病例的详细情况和所采取行动的合理性。

Ø  并且有独立的医疗专业人员向伦理委员会书面证实，根据上述三条特定的标准，诊治医生使用研究性治疗的判断是合理的。

3.3伦理委员会对出于同情使用研究性治疗合理性报告的审查，以确认该研究性治疗是否符合急诊紧急医疗出于同情使用研究性治疗的规则。

3.4如果该研究性治疗没有获得伦理委员会的事先批准，应告知研究者，这个病人的数据不可用作研究数据，以后类似研究性治疗的使用，需要获得伦理委员会的事先审查和批准。 

第七章 隐私和保密

一、原则

必须采取各种预防措施以保护研究受试者的隐私，必须对他们的个人信息给予保密，以及必须将研究对他们身体、精神和社会完整性的影响最小化。

二、审查要点

1. 基本原则

Ø  研究者必须采取安全措施，保护受试者的隐私和个人信息的机密。

Ø  受试者应被告知，研究者保守机密的能力受到法律和其他规定的限制，以及机密泄露的可能后果。

2. 研究者和受试者之间的机密

2.1研究者的责任

研究者必须保护受试者的隐私和个人信息的机密，必要时，安全措施包括（但不限于）：

Ø     数据报告时隐藏可识别受试者身份的信息。

Ø     限制接触和使用这些信息的权限。

Ø     数据匿名。

2.2知情告知

2.2.1所采取的保守机密的防范措施

2.2.2应告知受试者，由于法律和其他的原因，研究者严格保守机密的能力是有限制的，例如：

Ø     研究者有责任向有关机构报告某些传染病。

Ø     食品药品监督管理部门有权视查临床试验记录。

Ø     申办者派出的临床试验监查员、稽查员可以要求访问研究数据。

Ø     伦理委员会可以要求访问研究数据。

2.2.3应该告知受试者，泄露机密可能产生的不良后果。

2.3 HIV/AIDS药品和疫苗的临床试验

Ø  参加HIV/AIDS药品和疫苗试验可使受试者受到严重的社会歧视或伤害的风险；这类风险与药品、疫苗的不良医学后果一样值得考虑。必须努力减少风险的可能并减轻其严重后果。

Ø  向参加HIV/AIDS疫苗试验的健康受试者提供文件证明他们参加了疫苗试验，他们的艾滋病病毒或血清抗体阳性是由于接种疫苗而不是自然感染所致。

3. 医生和病人之间的机密

3.1医生的责任

3.1.1负责病人诊治的临床主管医生有责任严格保守病人信息的秘密，仅仅公开给：

Ø  有合法权利得到这些信息的人，如与执行诊疗任务有关的其他主治医师、护士、或其他卫生保健工作人员等。

3.1.2临床主管医生不应将任何可识别病人身份的信息公开给研究者，除非同时满足以下两个条件：

Ø  获得病人的同意

Ø  伦理委员会批准这类公开行为。

3.2利用医疗病历记录的研究

医生和其他卫生保健专业人员在病历或其他档案中记录了他们的观察和干预措施的详细信息。流行病学研究可能经常利用这些记录。

Ø  这类研究通常难以获得每位可识别身份病人的知情同意；当研究符合本指南第五章有关免除知情同意的规则，并有保守机密的安全措施，伦理委员会可以免除知情同意的要求。

Ø  对于临床医疗病历的研究，应在最初的知情同意时预见到将来的研究计划，并请求同意。例如，医疗机构可以通知所有新来病人，他们的病历档案可能会因研究目的被利用，给予患者同意或拒绝这种利用的机会。

三、遗传学研究的保密问题

1. 利用可识别受试者身份的生物标本，进行已知临床或预后价值的遗传学研究

Ø  必须获得受试者的知情同意，或法定代理人的同意。

Ø  如果符合免除知情同意的条件并得到伦理委员会批准，必须使生物标本完全的匿名并脱离有关联系，以保证从该研究不会得到有关具体个人的信息、或反馈给他们。

2. 生物标本不是完全匿名，并且预料到可能有正当的临床或研究的理由，需要将遗传学研究的结果和受试者相联系

2.1研究者应向受试者保证，受试者的身份将通过生物标本的安全编码、限制访问数据库而得到保护。向受试者解释这些过程。

2.2出于医学的、或者研究的理由，需将遗传试验的结果报告给受试者或受试者的医生时，受试者应该被告知将要发生这种公开以及试验标本将被清楚的标记。

2.3未经受试者同意，研究者不得将诊断性遗传学研究结果公开给受试者的亲属。

Ø  研究方案应说明：没有受试者同意情况下防止将结果公开的措施。

Ø  上述措施应在知情同意过程中清楚地加以解释。

第八章 涉及弱势群体的研究

一、原则

Ø  医学研究必须遵守的伦理标准是，促进对人类受试者的尊重并保护他们的健康和权利。有些研究人群尤其脆弱，需要特别的保护。弱势人群包括那些自己不能做出同意或不同意的人群，以及那些容易受到威迫或受到不正当影响的人群。

Ø  涉及处于不利地位或弱势的人群或社区的医学研究，仅当该项研究是针对该人群或社区的健康需要和优先事项，且该人群或社区有合理的可能从研究结果中获益时，方能认为这项研究是正当的。

Ø  对于一个无行为能力的潜在受试者，不可将这些人包含在对他们不可能受益的研究内，除非这项研究意在促进这些潜在受试者所代表的人群的健康；该研究不能在有行为能力的人身上进行；以及该研究只包含最低程度的风险和最低程度的负担。

二、审查要点

1. 定义

弱势人群是指那些相对地（或绝对地）没有能力维护自身利益的人。更正式地说，他们没有足够的权力、智力、教育、财力、力量、或其他必需的属性来保护他们的自身利益。通常被认为弱势的群体，是指那些能力或自由受到限制而无法给予同意或拒绝同意的人。

1.1无能力自主决定同意或拒绝的人群，如：

Ø     儿童

Ø     因为精神障碍而不能给予知情同意的人。

1.2可能受到强迫或不正当影响的人群，如：

Ø  等级群体中处于下级或从属地位的成员，如：医学生和护理专业的学生，实验室的工作人员，制药公司的雇员，部队的士兵等。该人群同意的性质需要谨慎考虑，因为他们同意自愿参加可能受到不恰当地影响（不论合理与否）。

Ø  老人通常被认为是弱势的，他们可能处在公共福利机构照料之下，或有不同程度的痴呆。

Ø  接受生活福利费或社会援助的人，贫民和失业者，急诊室的病人，少数民族，无家可归者，流浪汉，难民或被迫流离者，服刑人员，患不治之症的病人，以及不熟悉现代医疗概念的社会成员。

Ø  患有严重的、可能致残或致命疾病者。

2. 选择弱势参加研究的理由与特殊保护措施

涉及弱势群体临床研究的中心问题是，该研究可能导致参加研究的负担和利益分配不公平。

邀请弱势群体参加临床研究需要特殊的理由，如果选择他们，必须切实履行保护他们权力和健康的措施。

临床研究纳入弱势群体受试者，伦理委员会需要确信：

Ø  若以非弱势人群为受试对象，无法达到预期的研究目的。

Ø  研究是为获得该弱势群体（或者是受试者本人，或弱势人群中其他相同处境的成员）特有的或独特的疾病、或其他健康问题的改良的诊断、预防或治疗的知识。

Ø  作为研究成果的诊断、预防或治疗产品成为可利用时，通常要保证能合理地用于受试者以及从中招募受试者的弱势群体中的其他成员。

Ø  不能提供与健康有关的直接受益前景的研究干预措施或治疗程序，所伴随的风险不应超过对这类人常规体格检查或心理学检查的风险，除非伦理委员会批准可以比这个水平的风险略有增加。

Ø  当可能的受试对象无能力、或因其他原因不能充分地给予知情同意时,他们的同意要由他们的法定监护人或其他合法代表的许可作补充。

一般来说，临床研究必须先研究弱势程度小的人群，再涉及弱势程度较大的人群。

三、涉及儿童的研究

1.背景

我国《民法通则》的规定：

Ø  18周岁以上的公民是成年人，具有完全民事行为能力，可以独立进行民事活动，是完全民事行为能力人。

Ø  16周岁以上不满18周岁的公民，以自己的劳动收入为主要生活来源的，视为完全民事行为能力人。

Ø  10周岁以上的未成年人是限制民事行为能力人，可以进行与他的年龄、智力相适应的民事活动；其他民事活动由他的法定代理人代理，或者征得他的法定代理人的同意。

Ø  不满10周岁的未成年人是无民事行为能力的人，由他的法定代理人代理民事活动。

未成年人不具有完全民事行为能力，属于弱势群体，邀请他们参加临床试验，伦理审查需要考虑一些特殊问题。

2. 研究的合理性

研究儿童期疾病和儿童特别易感的状态（如疫苗试验）以及既用于儿童又用于成人的药品的临床试验，儿童的参与是绝对必要的。现在已经普遍公认，作为一般规律，任何可能适用于儿童的新的治疗、诊断或预防产品在上市前，申办者必须评价其对儿童的安全性和有效性。

涉及儿童的临床研究，研究者必须确保：

Ø  以成人为受试对象，研究不能同样好地进行。

Ø  研究的目的是获得有关儿童健康需要的知识。

Ø  每位儿童的父母或法定代理人给予了同意。

Ø  已获得每位儿童在其能力范围所给予的同意（赞成）。

Ø  儿童拒绝参加、或拒绝继续参加研究的意见将得到尊重。

3. 风险的特殊考量

3.1痛苦最小化和风险最小化的设计原则。

3.2不大于最小风险。

3.3不大于最小风险，个体受试者有直接受益前景的研究；

Ø     受试者的预期受益证明所涉及的风险是正当的。